2023年诺贝尔生理学或医学奖成果解读 

2023年诺贝尔生理学或医学奖成果解读 



瑞典卡罗琳医学院2日宣布，将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予卡塔琳·考里科和德鲁·韦斯曼，以表彰他们在信使核糖核酸（mRNA）研究上的突破性发现，这些发现助力疫苗开发达到前所未有的速度。
接种疫苗会激发机体形成针对特定病原体的免疫反应，使得以后接触病原体时机体能够“抢占先机”获得免疫力。最早问世的疫苗是基于灭活或弱化病毒的疫苗，如脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗和黄热病疫苗等。
随着分子生物学的进步，基于病毒部分成分而不是全病毒的疫苗逐渐研发出来。然而病毒依靠机体细胞才能复制，基于全病毒、病毒蛋白质和病毒载体的疫苗都需要大规模的细胞培养。在某些传染病疫情暴发时，快速生产疫苗就先要密集投入资源培养细胞。因此，长期以来研究人员一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这个过程困难重重。
在机体细胞中，遗传信息以脱氧核糖核酸（DNA）编码的形式存在，但DNA编码需要转录到mRNA，然后以mRNA为“模板”生产蛋白质。20世纪80年代，无需细胞培养即可产生mRNA的有效方法已经开发出来，被称为体外转录。这加速了分子生物学在多个领域应用的发展。将mRNA用于疫苗和治疗目的也成为一种选项。然而，体外转录的mRNA被认为不稳定且难以传递，需要开发复杂的脂质载体系统来“封装”mRNA片段，还会引发炎症反应，这大大限制了其临床应用前景。
本世纪初，考里科和韦斯曼在美国宾夕法尼亚大学合作研究时注意到，机体免疫系统的树突状细胞会将体外转录的mRNA识别为外来物，从而导致其激活并释放炎症信号分子。为什么体外转录的mRNA会被识别为是外来的，而来自哺乳动物细胞的mRNA却没有引起相同的反应？考里科和韦斯曼意识到，一定是有一些关键特性区分了不同类型的mRNA。
他们注意到，mRNA携带的遗传信息不仅仅是A、U、C、G四种碱基，还包括多种多样的化学修饰。哺乳动物细胞RNA（核糖核酸）中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA没有这些化学修饰。是因为这种碱基修饰导致了区别吗？
为了验证这一想法，他们生产出了不同的mRNA变体，每种变体的碱基都有独特的化学修饰，并将其传递给树突状细胞。研究结果令人震惊：当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎消除了。这一开创性的研究结果发表于2005年。
在进一步研究中，考里科和韦斯曼发现，与未修饰的mRNA相比，碱基修饰生成的mRNA递送显著增加了蛋白质产量。这种效应是由于调节蛋白质生成的酶活性降低带来的。通过发现碱基修饰既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量，考里科和韦斯曼消除了mRNA技术临床应用道路上的关键障碍。
此后，基于此技术，针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的mRNA疫苗得以研发；新冠疫情暴发后，两种编码新冠病毒表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度开发出来。mRNA疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻，为使用新平台开发其他传染病疫苗铺平了道路，未来该技术还可用于输送治疗性蛋白质并治疗某些癌症类型。